Najczęstsze przyczyny niepowodzeń w programach in vitro

Choć wiadomość o braku ciąży jest dla pacjentów obciążeniem emocjonalnym, dane uzyskane podczas terapii mogą mieć istotne znaczenie dla dalszego postępowania. Odpowiednio wykorzystane – pozwalają zmodyfikować leczenie i zwiększyć szanse na uzyskanie ciąży w kolejnej próbie.

Do każdej pary, która w przeszłości doświadczyła niepowodzeń terapii metodą in vitro, podchodzimy indywidualnie. Analizujemy dokumentację medyczną z dotychczasowego leczenia, jeśli jest to potrzebne – proponujemy pogłębioną diagnostykę, a następnie układamy spersonalizowany plan leczenia.

Najczęstsze przyczyny niepowodzeń leczenia in vitro:

• nieprawidłowa odpowiedź na stymulację 18%
• niska jakość komórek jajowych 14%
• obniżona jakość nasienia 35%
• nieprawidłowy rozwój zarodków 29%
• zaburzenia implantacji zarodków 37%
• utrata ciąży/poronienia 42%

Statystyki dotyczą pacjentów, którzy trafili do Klinik INVICTA z innych placówek (również zagranicznych).

Nieprawidłowa odpowiedź na stymulację

Zgodnie z wynikami badań naukowych, planowanie kontrolowanej stymulacji hormonalnej jajników oparte o ocenę rezerwy jajnikowej (parametr AMH) znacznie zwiększa szansę na odpowiednią odpowiedź organizmu pacjentki na leki.

W przypadku pacjentek, u których niepowodzenie terapii wynikało z nieprawidłowej odpowiedzi na stymulację, znaczenie może mieć także: dobór rodzaju stymulacji, dzień rozpoczęcia terapii, obecność przedwcześnie dominującego pęcherzyka w jajniku (jego aktywność może blokować wzrost innych pęcherzyków).

U niektórych pacjentek, mimo odpowiedniego poziomu AMH odpowiedź na stymulację jest zbyt słaba (około 20% przypadków tzw. hyporesponders). Nieprawidłowości mogą mieć źródło w genach. Oznacza to, że mogą wynikać z polimorfizmu lub mutacji genów dla hormonów LH, FSH, estradiolu i innych oraz ich receptorów.

Jeśli chodzi o nieprawidłową odpowiedź na stymulację, to może skutkować m. in. brakiem komórek jajowych do pobrania, uzyskaniem niedojrzałych komórek lub zespołem hiperstymulacji.

Możliwe postępowanie:

• Po pierwsze: modyfikacja sposobu prowadzenia stymulacji pod kątem indywidualnych potrzeb pacjentki.
• Po drugie: zastosowanie dodatkowej terapii farmakologicznej.
• Po trzecie: diagnostyka genetyczna w kierunku polimorfizmu odpowiednich genów, które mogą mieć wpływ na skuteczność terapii.

Niska jakość uzyskanych komórek jajowych

Na jakość komórek jajowych najistotniejszy wpływ ma wiek kobiety, a także poziom jej rezerwy jajnikowej. Im starsza pacjentka, im niższy poziom AMH, tym mniejsza zdolność komórek do zapłodnienia i prawidłowych podziałów. Jednocześnie zaburzenia jakości gamet mogą wynikać również z niedoborów różnych substancji takich jak DHEA, hormon wzrostu, TST. Mogą być też związane z nieprawidłową funkcją proteasomów (odpowiedzialnych za degradację niepotrzebnych cząstek w komórce).

Bez wątpienia niska jakość komórek jajowych oznacza gorsze rokowania w zakresie uzyskania zapłodnień i prawidłowego rozwoju zarodków.

Możliwe postępowanie:

• W przypadku niedoborów – odpowiednia spersonalizowana suplementacja oparta o wyniki badań pacjentów.
• Przy zwiększonym ryzyku genetycznym – konsultacja u genetyka, badania genetyczne u obojga pacjentów, diagnostyka przedimplantacyjna PGS/PGD, program in vitro z komórkami jajowymi od dawczyni.

Obniżona jakość nasienia

Jednym z powodów niepowodzeń programów zapłodnienia pozaustrojowego może być jakość nasienia partnera. Wskutek zaburzeń w materiale genetycznym ze strony mężczyzny lub niedojrzałości plemników, może wystąpić brak zapłodnienia lub zatrzymanie rozwoju zarodków. Jest to możliwe nawet pomimo prawidłowych parametrów podstawowych. W przypadku podejrzenia czynnika męskiego zaleca się pogłębioną diagnostykę.

Możliwe postępowanie:

• Przede wszystkim konsultacja andrologiczna, badania hormonalne, usg jąder.
• Badania dodatkowe m .in. fragmentacja DNA plemnika, badanie morfologii plemników pod dużym powiększeniem MSOME. Dodatkowo test hypoosmotyczny HOS, rozszerzone badanie nasienia SOME+HOS oraz test wiązania plemników z hialuronioanem.

Komórki jajowe wyglądają prawidłowo, ale nie zapładniają się

Oddziaływanie gamet jest skomplikowaną reakcją, w którą zaangażowanych jest wiele czynników i mechanizmów. Dojrzały, prawidłowy plemnik, wykazuje podwyższone stężenie wapnia wewnątrzkomórkowego. Zanim zapłodni on komórkę jajową, musi być zdolny do związania się z jej osłonką przejrzystą i jej penetracji.

W wyniku połączenia gamet, plemnik wprowadza do komórki jajowej czynnik aktywujący: fosfolipazę C zeta (PLC zeta). Ostatecznie prowadzi ona do powstania w jajeczku odpowiedniego stężenia wolnych jonów wapniowych. To właśnie ono umożliwia aktywację komórki jajowej oraz sprawia, że zachodzą kolejne podziały komórkowe i rozwija się zarodek. Czasem jednak ten mechanizm zawodzi.

W przypadku par leczących się z wykorzystaniem metody in vitro obserwuje się wówczas niski odsetek zapłodnionych komórek. Wynosi on poniżej 30%, a czasem nawet ich całkowity brak.

Możliwe postępowanie:

• Przede wszystkim aktywacja komórek jajowych z użyciem jonoforów wapnia.
  Metoda może zwiększać odsetek zapłodnień nawet o ok. 40%. Jednocześnie jest bezpieczna dla dalszego rozwoju zarodków.
• Po drugie: pogłębiona diagnostyka czynnika męskiego.
• Po trzecie: techniki wspomagające wybór odpowiedniego plemnika w laboratorium in vitro (IMSI-MSOME, FAMSI).

Zatrzymanie lub zaburzenia rozwoju zarodków

Podczas pierwszych kilku dni po zapłodnieniu, zarodkom zapewnia się optymalne warunki do wzrostu. Wszelkie postępy w tym procesie są uważnie monitorowane przez embriologów.

Zaburzenia w podziałach na tym etapie, zatrzymanie rozwoju lub poważne nieprawidłowości w tym procesie wynikają zazwyczaj z przyczyn genetycznych. Dlatego w takich sytuacjach zaleca się przeprowadzenie kompleksowych badań przyszłych rodziców i zaplanowanie leczenia w oparciu o uzyskane informacje.

Możliwe postępowanie:

• badania genetyczne przyszłych rodziców, konsultacja genetyczna, diagnostyka przedimplantacyjna PGS/PGD.

Zaburzenia implantacji – RIF (Repeated Implantation Failure)

Niepowodzenia na etapie implantacji mogą wynikać z nieprawidłowego rozwoju zarodków lub zaburzeń po stronie endometrium/macicy.

Zarówno wiek kobiety, jej rezerwa jajnikowa, nosicielstwo mutacji genetycznych, jak i podwyższony wskaźnik fragmentacji DNA plemników partnera mogą zwiększać ryzyko zmian genetycznych. Skutkuje to obumarciem zarodka, jeszcze przed jego wszczepieniem się w ścianę macicy.

Zaburzenia implantacji mogą być skutkiem polipów lub nieprawidłowego wzrostu endometrium, zmian w macicy (mięśniaki, zrosty) lub jej nieprawidłowej budowy.

W nielicznych przypadkach niepowodzenie po transferze może wynikać z czynnika immunologicznego. Przyczynę niepowodzeń należy zweryfikować w pogłębionej diagnostyce.

Możliwe postępowanie:

• w przypadku czynników genetycznych – diagnostyka przedimplantacyjna zarodków,
• przy zaburzeniach funkcji endometrium – odpowiednia farmakoterapia, wlewy domaciczne,
• ew. mało inwazyjne zabiegi chirurgiczne w przypadku zmian w macicy,
• badanie fragmentacji DNA plemnika,
• badania immunologiczne.

Nawracające poronienia i utraty ciąż

Występujące w danej konfiguracji partnerskiej nawracające (przynajmniej 2) utraty ciąż lub poronienia. Na wczesnym jej etapie mogą mieć wiele różnych przyczyn – od czynników endokrynologicznych, poprzez genetyczne, immunologiczne czy anatomiczne.

Dlatego pacjenci doświadczający tego typu problemów wymagają szerokiej diagnostyki i poradnictwa, świadczonego przez zespół specjalistów różnych dyscyplin. Wskazane jest również zapewnienie im odpowiedniego wsparcia psychologicznego tzw. Tender Loving Care (TLC).

Wbrew obiegowej opinii, stres i stan emocjonalny pacjentki mogą mieć wpływ na szanse utrzymania ciąży.

Możliwe postępowanie:

• dostosowane do zdiagnozowanych przyczyn niepowodzeń – w zależności od źródeł problemu (od zastosowania leków, suplementów, poprzez drobne zabiegi, aż po badania genetyczne zarodków – diagnostyka PGS/PGD).

Przyczyny niepłodności wśród pacjentów realizujących program in vitro

Niepłodność u kobiet i mężczyzn: najczęstsze, zdiagnozowane przyczyny wśród populacji amerykańskiej – na podstawie SART – Society for Assisted Reproductive Technology. Dane zostały opracowane dla grupy Pacjentów, którzy wykonywali program zapłodnienia pozaustrojowego. Obniżona rezerwa jajnikowa oraz czynnik męski to dwie najczęściej występujące przyczyny niepłodności. Klinika INVICTA od lat prowadzi badania naukowe których efektem jest bardzo dobra skuteczność wśród Par z obniżonym poziomem AMH oraz z czynnikiem męskim. Efektem są nowoczesne badania diagnostyczne oraz procedury które stosujemy na co dzień w naszych Klinikach.

Anulowane cykle in vitro na etapie pobrania komórek jajowych lub transferu zarodków

Wykres prezentuje procent przerwanych cykli in vitro z powodu braku komórek jajowych do pobrania oraz  braku zarodków do podania – na podstawie SART – Society for Assisted Reproductive Technology. Brak komórek do pobrania oznacza, że z jakichkolwiek przyczyn (np. obniżona rezerwa jajnikowa, źle zaplanowany protokół stymulacji) nie udało się pozyskać komórek jajowych od Pacjentki. W przypadku braku zarodków do podania – mimo pobrania komórek jajowych – nie udało się zapłodnić komórek lub komórki się zapłodniły ale zarodki rozwijały się nieprawidłowo.

Aneuploidie w zarodkach a wiek kobiety

Wykres prezentuje korelację wieku kobiety z występowaniem aneuploidii chromosomowych w zarodkach  – na podstawie SART – Society for Assisted Reproductive Technology. Dane zostały opracowane dla grupy Pacjentów którzy wykonywali program zapłodnienia pozaustrojowego – biopsja zarodków została przeprowadzona w stadium blastocysty. Łatwo zauważyć, że także kobiety w wieku poniżej 35 r.ż. są narażone na częste (około 31,7%) występowanie zmian genetycznych w zarodkach. Mogą prowadzić one do braku implantacji, poronień lub utrat ciąż. Kliniki INVICTA realizują badania aneuploidii chromosomowych w zarodkach od 2005 roku – od 2013 r. stosujemy najnowocześniejszą technikę NGS (Next Generation Sequencing), która daje niespotykaną dotąd dokładność odczytu materiału genetycznego.

Poronienia a wiek kobiety

Wykres prezentuje korelację wieku kobiety z poronieniami w danej grupie  – na podstawie SART – Society for Assisted Reproductive Technology. Dane zostały opracowane dla grupy Pacjentów którzy wykonywali program zapłodnienia pozaustrojowego. Średnia dla Pacentek powyżej 35 r.ż. wynosi 33,7%. Poronienia mogą mieć podłoże genetyczne – występowanie aneuploidii chromosomowych w zarodkach. Kliniki INVICTA specjalizują się w prowadzeniu Pacjentek po poronieniach oraz utratach ciąż. Stosując diagnostykę genetyczną zarodków PGS-NGS 360 uzyskujemy bardzo dobre wyniki – ponad 70% skuteczność – potwierdzone międzynarodowymi publikacjami w tym zakresie.